Gentherapie voor zeldzame leverziekte Crigler-Najjar

Translationele onderzoeken zijn vaak projecten van lange adem. Zo ook de studie van het AMC naar gentherapie voor patiënten met de zeldzame leverziekte Crigler-Najjar. Mede dankzij subsidies, onder meer van ZonMw, gingen na ruim tien jaar en veel doorzettingsvermogen de eerste klinische trials van start.

Afhankelijk van de ernst van hun aandoening moeten patiënten met de ziekte van Crigler-Najjar dagelijks vijf tot maar liefst twaalf uur vrijwel naakt in een soort zonnebank met fel blauw licht slapen. Door dat licht wordt de giftige gele kleurstof bilirubine in hun bloed omgezet in een isomeer dat het lichaam wel kan afscheiden. Bilirubine komt vrij bij de afbraak van rode bloedcellen, die een levensduur hebben van enkele weken. Normaal breekt het enzym UGT1A1 in de lever dit afvalproduct af, maar patiënten met Crigler-Najjar missen dat eiwit. Het gevolg is een stapeling van bilirubine, die kan leiden tot ernstige hersenschade en uiteindelijk de dood. Een riskante levertransplantatie is het enige alternatief voor de zeer belastende lichttherapie.

De zeldzame leverziekte komt wereldwijd naar schatting bij één op de miljoen mensen voor. Nederland telt ongeveer 25 patiënten, voor wie een aparte Najjar-stichting is opgericht. Op verzoek en met subsidie van deze patiëntenvereniging startte het AMC in 1991 een onderzoek naar de genetische achtergrond van de aandoening. Moleculair-bioloog Piter Bosma van het Tytgat Instituut van dit Amsterdamse ziekenhuis, vertelt dat gentherapie destijds een hype was. `Toen werd ook al meteen gedacht aan zo’n behandeling voor deze doelgroep. Wij hebben uiteindelijk het verantwoordelijke gemuteerde gen gevonden, maar de techniek was nog niet rijp om ook daadwerkelijk gentherapie te ontwikkelen.’

Proefdiertraject herhalen

Inmiddels heeft die techniek volgens Bosma enorme sprongen gemaakt. Om alsnog aan gentherapie voor Crigler-Najjar te kunnen werken, vroeg hij in 2007 subsidie aan bij ZonMw. Die aanvraag werd gehonoreerd vanuit het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek voor de duur van zes jaar. Dit heeft geleid tot een behandeling die binnenkort bij Crigler Najjar-patiënten uit diverse landen wordt getest. Aan deze klinische studie gingen wel de nodige hobbels vooraf. De onderzoekers hadden een vector ontwikkeld die een goede kopie van het gen voor UGT1A1 naar de lever zou moeten transporteren. Bosma: `Die vector bestaat uit een virus waaruit we alle DNA hebben verwijderd. De virale mantel, waarin we het gewenste gen plaatsen, is dus totaal onschadelijk. We hebben deze gentherapie uitgebreid getest bij Gunn-ratten, die van nature dezelfde leverziekte hebben. De behandeling was zeer effectief. Echter vanwege nieuw inzicht moesten we met een andere vector aan de slag en het uitgebreide proefdiertraject herhalen.’

Dat nieuwe inzicht kwam vanuit een lopend Engels onderzoek naar gentherapie bij hemofiliepatiënten. Door een gemuteerd gen hebben deze mensen een tekort aan een bepaalde stollingsfactor. De Engelse onderzoekers gebruiken eveneens een vector om een gezonde kopie van het gen in de lever te brengen, legt Bosma uit. `Uit de eerste resultaten van die studie bleek dat een tienmaal zo hoge dosering – in vergelijking met de hoeveelheid die wij voor ogen hadden – ook veilig is. Een hogere dosering heeft uiteraard veel meer kans van slagen. Dat is essentieel omdat je de toediening slechts één keer kunt doen. Het lichaam ziet de vector toch als een virus en gaat daartegen antilichamen maken. Een tweede dosering heeft dan geen kans van slagen meer.’ Voor een tienmaal hogere dosering was meer vector nodig. Verhoging van de productie van de gebruikte vector bleek helaas niet mogelijk. Bosma: `We waren genoodzaakt een nieuwe vector te ontwerpen, waarmee dat wel zou lukken. We moesten daardoor weer helemaal hetzelfde traject doorlopen om de werkzaamheid en veiligheid ervan aan te tonen. Dit resulteerde in jaren vertraging. Na het indienen van de testrapporten kregen we toestemming van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek – de CCMO – om met een klinische trial te beginnen.’ 

Databank patiënten

Bosma benadrukt dat het zonder ZonMw niet was gelukt om al die stappen te zetten. Om extra financiële speelruimte tijdens het langdurende traject te creëren, heeft hij tevens steun van en samenwerking met Franse en Italiaanse Crigler Najjar-patiëntenverenigingen en -onderzoeksgroepen gezocht. `Die samenwerking was ook nodig om een klinische trial te kunnen doen. Het gaat immers om een zeer zeldzame ziekte. Ook andere landen hebben we daarna benaderd. We hebben nu een databank met de gegevens van 120 patiënten uit Nederland, Frankrijk, Italië, de Verenigde Staten, Zweden, Tunesië en Noorwegen.’

Aangezien de vector nu ook is goedgekeurd volgens de regelgeving voor genetisch gemodificeerde organismen, kan de klinische studie van start gaan. De eerste patiënten van de in totaal zeventien worden na de zomer behandeld, weet Bosma. `Het is zowel een fase I, II als III-onderzoek. Groepsgewijs gaan we naar een steeds hogere dosering om te kijken welke optimaal en nog steeds veilig is. Daarnaast starten we een onderzoek met Europese Horizon 2020-subsidie naar de mogelijkheid om de antilichamen tegen de vector uit het bloed te filteren. Als dat lukt, kunnen we ondergedoseerde patiënten, bij wie de gentherapie onvoldoende effect heeft, toch opnieuw behandelen.’