Exome sequencing biedt sneller en vaker een diagnose

Veel zeldzame aandoeningen hebben een genetische oorsprong. De gangbare diagnostiek, waarbij gericht wordt gekeken naar het vermoedelijke gemuteerde gen, kost veel tijd en biedt vaak geen bevredigend antwoord. Dat kan veel sneller, beter en zelfs goedkoper door direct het hele exoom te sequencen, zo blijkt uit onderzoek van de afdeling Genetica van het Radboudumc in Nijmegen.

Kinderen met een zeldzame en mogelijk genetische aandoening werden jaren geleden vaak van het kastje naar de muur gestuurd. Ze gingen van specialist naar specialist die op hun beurt telkens weer een ander onderzoek lieten doen naar de genafwijking die volgens hen misschien aan de basis lag van de ziekte. Soms duurde dit diagnostische traject jaren en gaf het meestal niet eens een sluitend antwoord. Moleculair geneticus Lisenka Vissers en haar collega’s van de afdeling Genetica van het Radboudumc in Nijmegen wilden weten of dit niet veel sneller en beter zou kunnen. Zo’n tien jaar geleden stelden ze voor om al vanaf het prille begin alle 21.000 genen ineens via whole exome sequencing (WES) onder de loep te nemen, een techniek die destijds normaal pas aan bod kwam als gangbaar genetisch onderzoek niets opleverde. Om na te gaan of deze vroege inzet meerwaarde heeft, kregen zij financiële steun van ZonMw.

Viermaal vaker

Deze translationele studie deden zij samen met de kinderneurologen van het Radboudumc. Deze specialisten zien een breed scala aan kinderen met zeldzame aandoeningen. De afspraak was om dergelijke patiënten met klinische symptomen, waarbij gedacht werd aan een genetische oorzaak, op twee manieren te diagnosticeren: volgens het standaard genetisch onderzoek gericht op specifieke genen en met WES. Dit gebeurde in totaal bij 150 kinderen van 1 tot 18 jaar met uiteenlopende aandoeningen, variërend van bijvoorbeeld verstandelijke beperkingen, bewegingsstoornissen tot metabole ziekten. Vissers vertelt dat WES verreweg het beste scoorde. `Met de standaard techniek werden 7% van de kinderen gediagnosticeerd. Daarvoor waren 810 verschillende genetische onderzoeken nodig binnen het totale cohort. Met WES was dat percentage 30. Dus met één onderzoek heb je niet alleen sneller en goedkoper een juiste diagnose maar ook ruim vier keer zo vaak.’

Van exoom naar genoom

Twaalf ouderparen die voor dit onderzoek werden geïnterviewd, zijn volgens Vissers ook erg tevreden met deze aanpak. `Het is fijn als je snel weet waar je kind aan toe is. Dan kan meteen de juiste zorg worden ingeschakeld.’ Mede dankzij de gunstige resultaten van de studie wordt WES nu landelijk als eerste middel ingezet voor genetische diagnostiek bij zeldzame aandoeningen. Maar de Nijmeegse onderzoekers zijn nog lang niet tevreden. Immers gaf WES bij 70% van de kinderen nog steeds geen uitsluitsel. Vissers: `Sinds de start van ons onderzoek is WES niet alleen goedkoper geworden, maar heeft deze techniek ook een enorme ontwikkeling doorgemaakt. Doordat het vele malen vaker het exoom afleest dan voorheen, vind je makkelijker de genetische foutjes. We hebben dat gedaan met hetzelfde cohort. Nu lukte het om de helft van alle kinderen te diagnosticeren. Maar we kijken met WES naar slechts 2 procent van ons hele genoom. Daarom zouden we graag bij kinderen bij wie deze techniek geen resultaat oplevert, whole genome sequencing – WGS - inzetten. Misschien dat de score dan nog verder omhooggaat. Iedereen heeft recht op een diagnose.’