Uitkomsten van chirurgie bij epilepsie verbeteren

Onderzoekers proberen het succespercentage van hersenoperaties bij epilepsie te verhogen. ZonMw financiert maar liefst drie onderzoeksprojecten met dit doel. Twee ervan maken gebruik van computermodellen van het brein; het derde richt zich op genetica. 

Patiënten met epilepsie zijn niet altijd voldoende geholpen met medicijnen. ‘Ongeveer 30% van de patiënten blijft last houden van epileptische aanvallen’, vertelt neuroloog dr. Ilse van Straaten (Amsterdam UMC, locatie VUmc). ‘Soms kan een hersenoperatie uitkomst bieden. Er wordt dan een klein stukje van de hersenen verwijderd waardoor de aanvallen zouden moeten stoppen, uiteraard na tests om te bepalen of iemand dat stukje wel kan missen.’ In Nederland gaat het om zo’n 160 operaties per jaar. Maar ook die zijn niet altijd afdoende. ‘Helaas blijken bij 30% van de patiënten de aanvallen na de operatie niet verholpen.’

Operatie simuleren

ZonMw financiert drie onderzoeksprojecten die hier verbetering in willen brengen. Zo werkt Van Straaten samen met klinisch fysicus dr. Arjan Hillebrand (Amsterdam UMC, locatie VUmc) aan computermodellen van hersenactiviteit. ‘Door de hersennetwerken van de individuele patiënt te modelleren, hopen we de chirurg beter te kunnen informeren over welk gebied hij of zij moet verwijderen’, legt Hillebrand uit. ‘Het liefst zou je de operatie honderd keer oefenen op de patiënt en dan kijken wat de beste optie is, maar dat kan natuurlijk niet. In plaats daarvan simuleren we de operatie in ons computermodel. We halen virtueel een stukje hersenweefsel weg en kijken wat het effect is op de spreiding van hersengolven in de hersenen.’ 

Diepte-EEG’s

Het onderzoeksproject loopt sinds 2017. Epilepsiepatiënten die geopereerd worden, stellen hun data ter beschikking. ‘Meestal is er al een magneto-encefalogram beschikbaar dat de hersenactiviteit in beeld brengt’, zegt Hillebrand. ‘En bij een deel van de patiënten zijn ook diepte-EEG-metingen verricht. Dat zijn metingen van de hersenactiviteit in een klein deel van de hersenen. Patiënten hebben daarvoor een week lang elektroden in de hersenen die metingen registreren.’ Op basis van zulke data van twintig patiënten bouwden de onderzoekers een eerste versie van het computermodel. ‘In totaal willen we veertig patiënten includeren en het model bij hen ook valideren’, aldus Hillebrand. 

R onder de 1

Het computermodel van de hersenen laat zien hoe de hersengolven zich lokaal verspreiden, maar ook hoe de verschillende hersengebieden verbonden zijn. ‘Je ziet als het ware hoe lokale activiteit in één klein gebied zich via de zenuwbanen verspreidt naar andere hersengebieden’, licht Hillebrand toe. ‘We zoeken in dat model naar de optimale manier om de epileptische activiteit zoveel mogelijk te remmen, terwijl we tegelijk de operatie zo klein mogelijk houden.’ Van Straaten: ‘Het lijkt wel wat op een infectieverspreidingsmodel, zoals het RIVM dat gebruikt voor COVID-19. En met een operatie proberen we dan de R onder de 1 te houden.’

De neuroloog verwacht vooral veel baat van het model voor patiënten bij wie de operatie lastig is. ‘Voor sommige patiënten kunnen we de succeskans nu ook al goed voorspellen, bijvoorbeeld als er op de MRI-scan een goedaardige afwijking zichtbaar is’, legt ze uit. ‘Maar als je niet precies weet waar de aanval vandaan komt, dan is de slaagkans lager. Soms vallen mensen dan ook af voor een operatie. Wij hopen dat ons model de succeskans voor deze patiënten vergroot.’

Ontstaan van aanval

Ook neuroloog dr. Frans Leijten (UMC Utrecht) werkt met steun van ZonMw aan computermodellen voor epilepsie. Het project, waarop een wiskundige bij Leijten promoveerde, is inmiddels afgerond. ‘Ons doel was vooral om het inzicht in het ontstaan van epilepsie te vergroten, en dan met name epilepsie die ontstaat vanuit één stukje van de hersenschors’, vertelt Leijten. ‘In het simpele model ontstaat zo’n aanval doordat er ergens afwijkende of beschadigde cellen zitten die iets irriteren. Maar hoe dan precies? Dat is nog onbekend.’ Wonderlijk is dat de patholoog na de operatie soms ogenschijnlijk gezond hersenweefsel aantreft. ‘Je vraagt je dan af: klopt ons begrip van epilepsie wel?’ 

Matje met elektroden

Veel onderzoek naar epilepsie maakt gebruik van proefdieren. ‘Maar dierproeven zijn zeer beperkt, nog afgezien van de ethische aspecten’, merkt Leijten op. ‘De hersenschors van ratten en muizen lijkt eigenlijk nauwelijks op die van mensen.’ De neuroloog vertrouwt daarom liever op computermodellen die gebaseerd zijn op hersenonderzoek bij echte patiënten. ‘We openen daarvoor de schedel van patiënten en leggen een mat met elektroden op de hersenen. Die mat beslaat een groot deel van de hersenschors – zo’n 60 cm2 – en telt 64 elektroden op een regelmatig rooster. We kunnen met elk van die elektroden korte stroompjes toedienen en vervolgens meten welke andere elektroden daarop reageren. Zo kun je zien hoe alles met elkaar verbonden is en in welke richting.’

Complex model

Om dit alles te modelleren in een computermodel is haast ondoenlijk. ‘Eén elektrode vertoont het gemiddelde gedrag van honderdduizenden grijze-stofcellen’, licht Leijten toe. ‘Dat gedrag kunnen we heel goed modelleren in de computer – een neural mass model heet dat. Maar om 64 van die neural mass models oftewel elektroden gezamenlijk door te rekenen, vergt simpelweg te veel computerkracht.’ De promovendus begon daarom met het modelleren van slechts vier elektroden. En ook daaruit kwamen al veel nuttige inzichten voort. ‘Je kunt allerlei instellingen kiezen in zo’n computermodel: hoe lopen de verbindingen tussen de elektroden? Hoe gevoelig zijn de onderliggende hersencellen afgesteld? Bij bepaalde verbindingen en instellingen gaan alle hersencellen in het computermodel opeens tegelijk vuren – en dat komt overeen met een epileptische aanval.’

Nieuwe behandelopties

Het mooie is dat het onderzoek ook mogelijkheden voor behandelingen schept. ‘Uit onze modellen blijkt dat het niet altijd nodig is om een ‘rotte plek’ in de hersenen te verwijderen om de aanvallen te stoppen’, legt Leijten uit. ‘Het doorsnijden van een verbinding elders in het netwerk kan ook goed werken. Stel je voor dat de aanvallen ontstaan in een hersengebied dat je niet kunt missen. Het zou geweldig zijn als je dan elders, in een functioneel minder relevant gebied, een verbinding kunt doorsnijden om hetzelfde effect te behalen.’ Zover is het echter nog niet. ‘We moeten dit allemaal nog verder onderzoeken en bewijzen voordat we over kunnen gaan naar experimenten bij patiënten.’ De onderzoekers zijn hiervoor op zoek naar nieuwe subsidies. ‘We hebben al metingen met matjes gedaan bij 50 epilepsiepatiënten, dus de data is er al. Nu de middelen nog.’

Genetica

Een geheel andere aanpak om de chirurgische behandeling van epilepsie te verbeteren, is die van kinderneuroloog prof. Kees Braun, arts-onderzoeker Maurits Sanders en geneticus dr. Bobby Koeleman (UMCU Hersencentrum). ‘Wij onderzoeken met steun van ZonMw en het MING-fonds hoe genetica kan helpen om patiënten te selecteren voor een operatie’, vertelt Sanders. De promovendus dook eerst in de wetenschappelijke literatuur. ‘We combineerden verschillende studies en verdeelden de patiënten in twee groepen: één groep waarin de genetische afwijking verband houdt met een plaatselijke aanlegstoornis in de hersenen, en één groep waarin de genetische oorzaak tot een meer diffuus probleem in de hersenen leidt, bijvoorbeeld van neurotransmitters of van zoutkanalen in zenuwcellen. Uit onze analyse bleek dat een operatie veel vaker succesvol was bij patiënten in de eerste groep.’

Aanvullend onderzoek 

In het verleden overwogen neurologen alleen een operatie wanneer de bron van de epileptische aanvallen duidelijk aanwijsbaar was op een MRI-scan. ‘Later werden de criteria ruimer’, zegt Braun. ‘We gingen ook opereren als de MRI er normaal uitzag, maar als EEG’s toch wezen op een lokale ontstaansbron van de aanvallen.’ Er is dan soms wel aanvullend onderzoek nodig, bijvoorbeeld diepte-EEG, dat belastend is voor de patiënt. ‘Het zou mooi zijn als je dankzij genetische diagnostiek al vooraf weet of de kans hoog is, of juist laag, dat de epilepsiebron een lokale aanlegstoornis is. Voor DNA-onderzoek hebben we alleen maar wat bloed of speeksel nodig. Wellicht kunnen we zo bij sommige patiënten een diepte-EEG of een niet succesvolle operatie voorkomen.’ 

Te laat ingezet

Voor het ZonMw-project onderzocht Sanders vervolgens data van meer dan 2000 epilepsiekandidaten die sinds de jaren negentig bij het UMC Utrecht kwamen. Bij 14% van hen werd genetisch onderzoek verricht. Sanders: ‘In het begin gebeurde het sporadisch, later steeds vaker. En dan vooral bij de groep bij wie er op MRI-beelden geen afwijking zichtbaar was.’ Opvallend was dat de genetische diagnostiek in meer dan de helft van de gevallen pas werd verricht nádat het chirurgische traject met aanvullend onderzoek al was ingezet. ‘Eigenlijk te laat dus’, zegt Braun. ‘We zagen daarnaast dat een deel van de patiënten destijds was afgewezen voor chirurgie, terwijl genetische diagnostiek wél aanleiding gaf om door te zoeken naar een operabele aanvalsbron. Dat is een gemiste kans, want een succesvolle operatie leidt vaak tot volledige aanvalsvrijheid, zeker bij kinderen.’

Nieuwe mutaties

In een ander deel van het ZonMw-project speurt Sanders naar nieuwe genetische mutaties om de succeskans van een operatie nog beter te kunnen voorspellen. ‘We gaan hiervoor het hele coderende DNA aflezen van zowel kinderen met epilepsie als hun biologische ouders’, licht hij toe. ‘Daarvoor kijken we naar de twee uiterste groepen: enerzijds patiënten met een duidelijk zichtbare MRI-afwijking die succesvol geopereerd werden en anderzijds patiënten bij wie zowel MRI als diepte-EEG’s geen ontstaansbron konden aantonen, of bij wie de operatie geen succes had en het weefsel normaal bleek. Op die manier maken we de meeste kans om nieuwe genetische voorspellers te identificeren.’

Methoden combineren

Werken de onderzoekers ook samen met de onderzoekers die hersenmodellen ontwikkelen? ‘Ja, Frans Leijten en wij maken deel uit van dezelfde onderzoeksgroep en met Arjan Hillebrand werken we ook regelmatig samen’, antwoordt Braun. ‘Onze methoden zijn uitstekend te combineren. Je kunt genetische diagnostiek inzetten om beter te bepalen of chirurgie een optie is en daarna computermodellen van het brein maken om de operatie zo goed mogelijk te plannen.’ Bij het UMC Utrecht wordt de uitslag van genetische diagnostiek nu al meegewogen in de beslissing om al dan niet te opereren. ‘Voor mij als geneticus is dat heel lonend’, merkt dr. Bobby Koeleman op. ‘Dat de diagnostiek waar wij in het lab aan werken, de patiënt ook echt ten goede komt.’