Organoïden maken medicijnen op maat mogelijk

Proeven met een geneesmiddel op gekweekte minidarmpjes van patiënten met Cystic Fibrosis kunnen voorspellen of zo’n medicijn voor hen persoonlijk zal werken. Dit blijkt uit onderzoeken van Utrechtse en Rotterdamse wetenschappers. De studies hebben geleid tot een Europees platform van minidarmpjes waarop farmaceutische bedrijven nieuwe medicijnen voor deze ziekte per patiënt kunnen uittesten. 

Bij Cystic Fibrosis (CF) gaat er iets mis bij het zouttransport in de lichaamscellen. Het gevolg is dat taai slijm zich ophoopt in longen en darm. Vandaar de oudere naam taaislijmziekte. In Nederland lijden ongeveer 1600 mensen aan deze levensbedreigende erfelijke aandoening, waarvan vele honderden mutaties bestaan. Wetenschappers van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en van het Erasmus MC in Rotterdam wilden weten of het mogelijk is om met minidarmpjes te voorspellen of een bepaald medicijn wel of niet zal werken bij iemand met CF. Deze minidarmpjes, ook wel organoïden genoemd, kweken zij via stamcellen uit rectumbiopten van zo’n patiënt.

Genisteïine en curcumine

ZonMw en de Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) waren bereid de translationele studies te ondersteunen. Eén van die onderzoeken werd geleid door CF-expert Hugo de Jonge. Hij is in het Erasmus MC associate professor bij de maag- darm- en leverafdeling. Hij keek naar het effect van genisteïne en curcumine - respectievelijk uit soja en geelwortel - bij CF-patiënten met een S125N-mutatie. Het vermoeden bestond al langer dat zij baat zouden kunnen hebben bij deze voedingssupplementen, licht De Jonge toe. `Dat bleek ook toen we op minidarmpjes van deze patiënten een combinatie van beide stoffen gingen testen. Ze hadden een gunstig effect op de opening van chloride-kanalen die bij hen niet goed functioneren.’

Zeer hoge dosering

Een klinische trial volgde in het CF-centrum van Utrecht, waar hoogleraar kinderlongziekten in het Wilhelmina Kinderziekenhuis Kors van der Ent het hoofd is en nauw samenwerkt met professor dr. Jeffrey Beekman (UMCU). De Jonge wilde daar de goedkope voedingssupplementen vergelijken met het medicijn ivacaftor, dat heel goed werkt op defecte chloridekanalen, maar peperduur is. `We zagen dat je van curcumine en genisteïne veel te hoge doses nodig zou hebben om een vergelijkbaar effect te krijgen als van ivacaftor. Dus ze werken wel, maar meer dan 95 procent van deze stoffen verlaat onverwerkt via de fecaliën het lichaam. Zo’n zeer hoge dosering voldoet niet meer aan het GRAS-concept - Generally Recognized as Safe - van de FDA en is ook onaangenaam voor de patiënt.’

Salbutamol

In een andere studie met gekweekte minidarmpjes van CF-patiënten onderzochten Van der Ent en Beekman het medicijn salbutamol, een luchtwegontspanner voor mensen met astma. In enkele gevallen had dit middel een gunstig effect op de defecte chloride-kanalen. Van der Ent: `Het bijzondere is dat een meta-analyse eerder slechts geringe werking liet zien. Wij hebben nu in minidarmpjes aangetoond, en vervolgens ook met klinisch onderzoek bevestigd, dat sommige patiënten er juist heel goed op reageren en andere helemaal niet. Dat is het mooie van organoïden. Daarmee kun je medicijnen op maat leveren.’

Beekman benadrukt dat beide onderzoeken hebben geleid tot een Europees Horizon 2020-project. `We hebben nu van ruim 500 patiënten met uiteenlopende mutaties, minidarmpjes gekweekt. Via dit Europese platform kunnen farmaceutische bedrijven hun medicijnen testen en kijken welke interessant zijn voor klinische toepassing. We hopen zo in de nabije toekomst voor 100% van de CF-patiënten geneesmiddelen beschikbaar te hebben.’